干细胞临床试验近十年回顾（2009-2018）汇总

基于由于具有理论上有分化为机体各种类型细胞的能力，多能性干细胞具有治疗多种类型的疾病的潜在价值。在过去的十几年间多能性干细胞领域开始了展了诸多近7000项的临床试验，其中包括脊椎损伤，黄斑部退化变性，糖尿病以及心脏病等疾病的修复治疗。

1. 干细胞治疗脊椎损伤

在2009年，FDA批准了Geron制药公司关于利用人源胚胎干细胞分化形成的少突细胞前体(GRNOPC1)治疗脊椎损伤的临床I期试验申请(IND)，这是首个关于多能性干细胞临床安全性与有效性试验的案例。2010年10月，Geron公司开始正式向脊椎损伤患者体内移植GRNOPC1细胞。其安全性的数据在第二年的美国康复医学协会会议上进行了报告。

数据表明GRNOPC1是一种较为安全的治疗手段，并不会引发严重的负面反应。然而，一个月之后Geron公司突然宣布停止这一临床试验，而专攻癌症药物的相关临床试验。因此，在这一短暂的临床试验中仅仅有5名患者接受了GRNOPC1细胞的治疗。

2013年，Asterias生物治疗公司(Biotime下属子公司)收购了Geron公司关于人源胚胎干细胞项目的资产，并开始重新恢复这一被停格许久的临床试验(将其重新命名为“AST-OPC1”)。7个月内，Asterias得到了来自加州再生医学研究所提供的1430万美元的专项资助。随后，在2014年8月，美国FDA批准Asterias公司开展关于AST-OPC1治疗脊椎损伤患者的临床I/IIa试验(NCT02302157)。

2016年6月，Asterias公司招募了8名脊椎损伤患者，其中3名患者接受了低剂量的细胞移植处理(200万)。另外5名患者接受了高剂量的细胞移植处理(1000万)。2016年中期，Asterias 公布了此前接受Geron公司临床试验的患者在4-5年追踪观察期结束后的结果。结果显示：该疗法在长期范围内能够保证安全性，同时能够降低4/5患者脊椎恶化的趋势。

2. 干细胞治疗视网膜黄斑变性

2010年，就在Geron公司开始GRNOPC1试验之前的几个月， FDA批准了Advanced Cell Technology公司(ACT)关于利用人源胚胎干细胞分化形成的视网膜色素表皮细胞治疗衰老导致的黄斑变性症状(AMD)的IND申请。2011年，ACT公司首次尝试利用人源胚胎干细胞分化形成的视网膜色素上皮细胞(hESC-RPE)治疗上述疾病，并且在接下来的几年内不断地招募新的病人。

2012-2014年间，ACT发表了其临床试验的短期(4个月)以及中长期(最长22个月)的安全性数据。结果表明，通过向视网膜接种hESC-RPE细胞具有较强的安全性，没有并发症、细胞异常增殖或肿瘤生成的现象发生。此外，接受上述治疗的患者的视力大部分有显著的提升。ACT公司在2016年被安斯泰来制药公司收购，改名为安斯泰来再生医学研究所，目前该研究所正在进行的共有六项相关的临床I期或II期的试验，试验地包括美国，英国以及韩国等。

在2014年ACT公司的安全性数据发表前后，日本RIKEN研究所成功地完成了世界上首个人源诱导多能性干细胞(iPS)眼部移植试验。在这一试验中，研究者们选择给患者移植自体来源的诱导多能性干细胞分化形成的视网膜色素上皮细胞，从而避免免疫排斥的风险。

这一方法的不足之处在于需要针对每个患者制定特有的干细胞系，因此需要更多的时间与精力，但这也是个体化医疗的发展方向。

事实上，早在2012年，其它研究组已经得到了关于利用自体多能性干细胞来源的视网膜色素上皮细胞用于治疗黄斑变性的IND批件，鉴于多能性干细胞疗法的固有风险，眼部疾病被认为是最佳的相关疗法的试验领域。首先，眼部是相对闭塞的环境，因此有害的细胞并不会发生系统性传播的风险;其次，眼部的环境具有免疫抑制的特征，因此更有利于移植细胞的长期存活。

再次，晶状体的透明性使得能够轻易地诊断细胞移植的有效性，而且通过视力也能够较好地判断其治疗效果。CellCure，辉瑞，RPT/CPCB等公司都开展了利用干细胞治疗眼部疾病的项目。最近，中国两个团队也加入了这一领域的开发。在技术层面，辉瑞以及PRT/CPCB公司开发了固定膜技术，而CellCure公司则采取了细胞悬液的方法。

2015年，辉瑞与伦敦一些研究机构合作开展了相关的临床试验，而RPT公司则的得到了CIRM的资助，并开始了持续性的招募患者。

3. 干细胞治疗糖尿病

由于干细胞生产的β细胞越来越接近内源性细胞的特点，使之临床应用越来越靠谱，然而，免疫排斥的困难仍不容小觑。为了解决这一问题，多能性干细胞领域的十几年的研究与发展也促进了其它疾病领域的相关疗法的开发。

2014年，Viacyte公司得到美国FDA关于利用人源多能性干细胞治疗I型糖尿病的临床I期IND申请。他们公司的产品VC-01主要成分为由人源胚胎干细胞分化得到的胰腺内皮细胞，细胞被包裹在生物可降解性药物输送设备中，通过皮下注入的方式达到接种的目的。这一半导体设备能够允许细胞代谢性分子释放，但同时能够保证细胞不会受到机体免疫系统的排斥。

前临床试验结果表明上述细胞在体内能够分化并产生胰岛素，产生的水平足以缓解糖尿病小鼠体内的血糖水平。如今Viacyte的临床试验NCT02239354也正在进行中。

截至2018年3月，在美国临床试验注册网站Clinicaltrials.gov上查询可知，全球关于干细胞治疗糖尿病的临床试验共有167项，在中国范围开展的有33项(8项已完成)。我国科学家主要是运用间充质干细胞手段治疗糖尿病及其并发症， 并取得一些突破，如糖尿病足部溃疡。

4. 干细胞治疗心脏病

除了上述临床试验之外，还有一项基于多能性干细胞的先天性心脏病疗法于2013年被批准进入I期临床，具体由Assistance Publique-Hopitaux de Paris公司负责。

该临床试验主要目的是证明CD15+ISL+人源胚胎干细胞来源的心肌前体细胞对于左心室收缩障碍患者的治疗效果。前临床试验已经在灵长类动物模型中证明这类细胞能够分化形成心肌细胞。

此外，移植手术完成4个月之后小鼠的心脏功能得到了大幅增强，尽管此时已经没有残留的外源细胞。目前该临床试验NCT02057900也在进行中。

下一代未来干细胞临床试验前景预测

过去十年来基于多能性干细胞的疗法临床试验取得了显著的进展，其中一些与临床试验的距离十分接近。相信将有更多的干细胞药物问世。基于干细胞的无限可能， 有更多的临床前的试验结果被报道。

来自纽约干细胞集团以及京都大学的研究者们研制出除了由多能性干细胞分化而来的多巴胺类神经元，用于治疗帕金森症。

前临床前试验结果表明人源胚胎干细胞以及IPS细胞都能够缓解帕金森症大鼠的运动机能。另外一项研究则表明通过移植自体的IPS分化的多巴胺神经病院能够提高患病猴子的长期生存率以及运动神经元的功能。

当然，这类疗法在转化过程中面临的问题有很多，例如利用干细胞来源的细胞治疗帕金森症的安全性与有效性的评估;临床试验的设计;伦理与商业化问题。尽管这些问题依旧存在，但这类研究将来还是很有可能步入临床阶段。

另外一个长期的研究目标则是通过多能性干细胞技术体外培育能够产生对葡萄糖敏感的胰岛beta细胞，虽然目前体外实验还是存在很多挑战。

2014年，Doug Melton实验室成功地在体外培育出了beta细胞。这类细胞能够表达成熟beta细胞的标志物，同时能够响应葡萄糖的刺激分泌胰岛素。后续的研究表明通过将这类细胞包裹在藻酸盐基质中，能够有效避免免疫排斥的发生，从而能够缓解小鼠的糖尿病症状。

目前这一研究的知识产权归属于Semma Therapeutics，该公司之后加入了Viacyte，共同合作开发基于多能性干细胞的抗I型糖尿病的疗法。

除此之外，多能性干细胞还被开发用于治疗多种其他类型的疾病。例如，有研究利用自体来源的诱导多能性干细胞治疗水疱。还有一些研究利用胚胎干细胞分化形成视网膜前体细胞用于治疗眼部视网膜退行性疾病。

多能性干细胞分化形成的巨噬细胞能够表达高水平的beta-淀粉样蛋白酶，从而能够降解阿兹海默症患者大脑沉积的beta-淀粉样蛋白，起到缓解疾病的效果，等等。

通过结合多能性干细胞技术与组织工程技术，能够在器官移植领域取得更多突破性的进展。

例如，IPS细胞分化形成的内胚层细胞前体与人员内皮细胞、间叶细胞结合能够形成3D的肝脏组织。在移植手术之后，这一组织能够进一步与体内的其它组织形成血管连接，从而起到修复肝脏损伤的效果。

此外，基于多能性干细胞的3D组织培养技术也被用于开发眼球、心脏、肺脏等器官。这一技术未来或许能够成为器官移植的重要供体来源，也会为药物筛选与疾病模型建立提供基础。