干细胞疗法在缺血性心脏病中最新临床研究

干细胞具有自我更新与增殖分化能力细胞，能产生表现型和基因型与自己完全相同子细胞，近年来，随着干细胞研究深入，干细胞移植在转基因干预、组织工程、病因病机等方面显示良好前景。

大量研究表明，各类干细胞源外泌体可通过其内富集各类特异性蛋白及以microRNA为首各类遗传物质参与各类心血管疾病，因此对其在干预缺血性心脏病方面具有深远临床意义。 

干细胞疗法为缺血性心脏病带新方向

缺血性心脏疾病，特别是因各种原因导致急性心肌梗(acute myocardial infarction，AMI)及冠状动脉疾病发病率日趋上升，是当今心脏衰竭和心源性衰亡主要原因。尽管溶栓药物、支架植入和心脏移植等方面取得较大进展，但前两种方法仅能改善心肌缺血，并不能有效干预疾病或改善预后，而心脏移植更是会出现移植排斥反应。

传统观念认为心肌细胞不可再生，心脏只能通过心肌细胞肥大、瘢痕组织取代等应对心脏损伤。随着干细胞深入研究发现，愈多研究证实干细胞疗法可再生修复损伤心肌，改善心脏功能。随着干细胞疗法问世，不但打破了以往人们对于心脏为终末分化器官认识，而且为干细胞干预缺血性心脏病带来了新的研究方向。

外泌体干预心脏病功不可没

美国研究人员近日在美国《国家科学院学报》上发表报告显示，细胞“货物”转运体——外泌体(exosomes)，其不但对大脑神经元和神经回路发育不可或缺，而且能够帮助受损脑细胞恢复健康。外泌体是一类直径30—100 nm，发源于胞内末期体(late endosome)或多囊泡体(multivesicular body，MVB)细胞外分泌囊泡，由Alix，Rab家族为主可调节膜骨架蛋白共同作用而形成。

2009年Lai等人首次证实在缺血再灌注损伤中注入干细胞源外泌体能促进心肌细胞存活，诱导损伤心肌内血管再生，修复损伤心肌，明显减少损伤面积，随后2010年Stastna等人也相继证实了干细胞是通过分泌富含蛋白、微泡和microRNA某种囊泡物质，即外泌体来发挥其主要作用，且有研究证实干细胞源的外泌体仅经静脉注射入心肌受损模型小鼠体内便可减少约45%心肌损伤面积。外泌体这一干预新策略逐渐为人所熟知。

外泌体通过“细胞间高速公路”把营养“快递”到人体各个组织

因外泌体具备部分细胞膜结构，故而相较于外分泌或旁分泌单一蛋白或遗传物质而言更具稳定性及靶向性。外泌体其本身并不具备明确生物学功能，其主功能是作为一种载体而存在，通过介导期内富含脂质、蛋白质、核酸，通过明确靶向作用而作用于临近细胞或者靶器官。

简单讲即是外泌体可通过囊泡，将干细胞的精华部分——mRNA、miRNA、IncRNA，还有细胞因子，或许还有点DNA，打包运出干细胞体外，通过“细胞间高速公路”来“快递”到人体各个组织内。外泌体内所含物质甚杂，基于外泌体数据库exocarta (http://exocarta.org/index.html)，已知各类外泌体内共含有microRNA就有1424种，mRNA 3 314种，蛋白9699种。

干细胞来源的外泌体是通过以下三种物质对缺血缺氧时心脏发挥效应：

1、外泌体与 microRNA

干细胞各种源外泌体作用：

①miR-221/222家族可直接抑制心肌梗区域心肌细胞内P53上调凋亡调控因子(P53 up-regulated modulator of apoptosis，PUMA)，从而抑制P53来达到抗细胞凋亡目的；

②miR-22可直接抑制甲基化CG序列结合蛋白2(methyl CpG binding protein 2，Mecp2)从而抵抗心肌梗区域心肌细胞凋亡效应；

③miR-19a，通过抑制下游抑癌基因PTEN来激活Akt/ERK通路，从而抑制心肌损伤区域心肌细胞凋亡;

④miR-223，它们以心肌细胞脑信号蛋白3A(Semaphorin3A，Sema3A)和信号传导与转录激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3，STAT3)为靶点，从而发挥抑制心肌细胞内炎症反应来达到心肌保护效应。

2、外泌体与蛋白

除大量microRNA外，外泌体内同样含有大量的蛋白质，如四跨膜蛋白、肌动蛋白、微管蛋白、信号转导相关蛋白、膜联蛋白、热休克蛋白等。当发生心肌梗后心肌细胞处于氧化损伤、热休克、缺血缺氧等应激状态时通过发动各蛋白家族成员来发挥保护心肌细胞作用。

3、外泌体与离子通道相关

人体血浆中外泌体可引起巨噬细胞内的钙离子浓度变化，进而引起WNT5A/Ca 2+ 通路激活。

干细胞疗法干预心脏病临床研究汇总

近日，一项刊登在国际杂志Chemical Science上的研究报告中，来自布里斯托大学通过研究在世界上首次开发出了一种新方法，将干细胞直接引导到心脏组织中，这或许有望从根本上改善心血管疾病患者干预手段。 

在近期近一项新研究中，来自美国西奈山伊坎医学院的研究人员证实在动物模型中，来自胎盘的称为Cdx2细胞的干细胞能够在心脏病发作后再生健康的心脏细胞。这些研究结果可能代表了一种再生心脏和其他器官的新疗法。

近日，一项刊登在国际杂志Stem Cells上研究报告中，来自贝尔法斯特女王大学的科学家们通过研究有望开发出干预血管和糖尿病相关心血管疾病新型疗法。文章中，研究人员开发了一种新技术，其能利用少量血液样本在短时间内产生大量干细胞，随后这些干细胞能够替代血管内损伤的细胞，这种疗法有望抑制糖尿病患者多种血管相关的并发症，包括心脏病发作、肾脏疾病和失明等。 

综上所述，近年来对于心肌梗及其相关缺血性心脏病干预效果有目共睹，也愈发受到研究者和心脏病患者高度重视。虽然干细胞疗法对于缺血性心脏病干预尚处于起步阶段，但相信应用于临床指日可待，干细胞疗法将为广大缺血性心脏病患者带曙光，还他们一个健康的心脏。