NK细胞免疫疗法治疗肺癌最新研究

自然杀伤细胞(NK细胞)，顾名思义，能够自发杀死对宿主有危险的细胞，如肿瘤细胞、外来细胞或被病毒感染的细胞。因此，NK细胞被认为是肿瘤免疫监视、移植排斥和早期抗病毒免疫过程中关键效应细胞。

NK细胞作为一种效应淋巴细胞，在机体抵抗肿瘤过程中发挥至关重要作用。由于其无需预先致敏，即可直接杀伤肿瘤细胞，且能够通过分泌细胞因子促进适应性免疫抗肿瘤作用。

传统方法干预肺癌效果不尽人意

肺癌是全世界发病率和死亡率较高癌症之一，近几十年其发病率日趋上升，至今每年发病人数已超过160万。肺癌分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌两种类型，其中非小细胞肺癌最为常见，超过85%肺癌均被诊断为非小细胞肺癌。

目前传统干预非小细胞肺癌手段是外科切除，而小细胞肺癌干预则以化疗为主，或辅以内分泌、中药干预等，但均存在较重副反应和毒副作用。因此，临床迫切寻找安全有效干预肺癌的新方法。

NK细胞免疫疗法为干预肺癌提供新途径

随着免疫学、干细胞生物学及组织工程技术等研究成果快速发展，NK细胞是机体抗肿瘤第一道防线，应用其在抗肿瘤天然免疫和特异性免疫中发挥重要作用，而成为肿瘤免疫干预策略中较有发展前景的方法。

NK细胞作为天然免疫系统的重要组成部分，广泛分布于外周各淋巴器官与血液循环系统中。 

其是通过从肿瘤患者体内分离免疫活性细胞，再在体外进行扩增和功能鉴定，然后回输患者体内，从而达到直接杀伤肿瘤或激发机体免疫应答杀伤肿瘤细胞目的，为干预肺癌提供新途径！

NK细胞免疫疗法通过平衡两种受体消灭肿瘤细胞

NK细胞能够表达多种传递活化性信号的活化性受体，及传递抑制性信号抑制性受体，通过平衡这两类受体可以精准地调控NK细胞功能，利用这些免疫受体无需提前致敏，NK细胞即可识别并自发杀死异常细胞，如肿瘤细胞或被感染细胞。

异常细胞通过两种机制来启动NK细胞行使杀伤、分泌细胞因子和增殖等效应功能：一是下调表达NK细胞抑制性受体的配体，如主要组织相容性复合体（MHC) I类分子；二是上调表达NK细胞活化性受体的配体以克服抑制性信号。

与其他免疫细胞不同之处，NK细胞随时都处于“待命”状态，无需过多致敏或活化时间，即可行使杀伤功能，这一特点使其具有应用于免疫干预巨大潜能。

NK细胞免疫疗法直接清除肿瘤三种机制

NK细胞通过直接杀伤肿瘤靶细胞方式发挥抗肿瘤作用主要通过以下三种机制。

1、颗粒释放途经：NK细胞释放含有穿孔素和颗粒酶胞浆颗粒，穿孔素在靶细胞膜表面穿孔，使胞外水分进入细胞引起靶细胞滲透性死亡。颗粒酶也可通过细胞膜上小孔进入靶细胞, 启动caspase依赖或非依赖级联反应，诱导靶细胞凋亡。

2、死亡受体途经：部分NK细胞表达肿瘤坏死因子（TNF)家族成员，如FasL或TRAIL，FasL或TRAIL与靶细胞表面相应受体Fas或TRAILR结合后，诱导靶细胞凋亡。

3、分泌效应分子途经：NK细胞通过分泌多种效应分f如IFN-Y和一氧化氮（NO)可以抑制肿瘤血管形成，活化适应性免疫以及直接杀伤靶细胞方式发挥抗肿瘤作用。

4、ADCC途经：CD16与Fc段结合后，活化的 NK细胞直接裂解靶细胞。NK细胞抗肿瘤作用进一步被IL-2、IL-12、IL-15 和IL-18等细胞因子增强。

NK细胞免疫疗法间接清除肿瘤作用

当NK细胞与树突状细胞（DC)、巨噬细胞、T细胞和内皮细胞相互作用时，NK细胞能够通过分泌细胞因子（IFN-y、TNF-a和IL-10)、趋化因子和生长因子来发挥调节作用。

NK细胞分泌IFN-y可诱导CD8+T细胞转变为胞毒性T细胞 (CTL)，同时也能协助CD4+T细胞产生Th1型应答，进一步促进CTL分化。此外，NK 细胞来源的细胞因子也能调控B细胞产生抗肿瘤抗体。

除T细胞和B细胞，NK细胞还能调节DC功能。被NK细胞杀伤肿瘤细胞可以作为肿瘤抗原，被DC摄取提呈从而诱导DC成熟，并促进DC向CTL提呈抗原，进—步活化T细胞促进肿瘤清除。因此，活化NK细胞可以通过调节T细胞、B细胞和DC功能，间接地发挥抗肿瘤作用。

2014年1月—2016年1月陕西某医院呼吸内科开展80例非小细胞肺癌患者临床研究，运用NK细胞免疫疗法干预后，结果显示，所有患者KPS 评分、NK水平相较干预前均有显著提高，且血中IFN-γ、IL-4、TNF-α、Th1/Th2水平及生存曲线明显升高，患者Treg、TGF-β水平则有降低，且差异有统计学意义。

综上所述，NK细胞免疫疗法采用对非小细胞肺癌患者进行干预可有效提高临床效果，降低患者不良反应发生率，并有效调节患者血中免疫细胞及细胞因子水平，及提高免疫功能，改善其生活质量，且安全有效，值得临床作为肺癌患者干预进行推广与应用。