鼻内外泌体移植治疗中枢神经系统疾病的研究进展

外泌体/细胞外囊泡是脂质双层封闭的小细胞囊泡，由多种细胞主动分泌，在细胞间通讯中发挥着至关重要作用，这些纳米大小的囊泡运输内化的蛋白质、mRNA、miRNA和其它生物活性分子。

干细胞来源的外泌体凭借其抗凋亡、抗炎、神经源性和血管生成特性，在缓解中枢神经系统疾病方面表现出巨大的潜力。有研究发现，外泌体比干细胞本身具有更明显的优势，包括能够进行冷冻保存而不降解、降低免疫原性和增强血脑屏障渗透性。

常用的外泌体移植方法中，都有其局限性，如静脉移植会导致外泌体汇集全身从而降低治疗效果，动脉内移植具有缺血性中风的潜在风险，脑内移植可能会引起额外的脑损伤。鉴于这些困难，鼻内移植外泌体或可作为治疗中枢神经系统疾病的可行替代途径，它的小体积使其能够被嗅觉和三叉神经有效吸收，促进其轴突转移到脑细胞，同时绕过血脑屏障。

近期，Shuho Gotoh等人在一篇综述中，总结了鼻内外泌体移植治疗中枢神经系统疾病，该综述重点阐明了外泌体功效、作用机制及其局限性，这些研究结果旨在为研究人员后续开发新的应用方法提供参考。

1.外泌体移植缺血性中风

缺血性中风通常由脑血管闭塞引起，目前血栓切除术和重组组织纤溶酶原激活剂治疗是标准干预方法，但该方法即使成功再通后，仍有50%的患者会出现神经功能缺损，在这种情况下，鼻内移植干细胞来源的外泌体被认为是一种有效的候选方法。

Kalani等人进行了一项胚胎干细胞来源的外泌体联合姜黄素治疗中风动物模型试验，研究人员发现，鼻内给药时，负载姜黄素的外泌体组合可以明显减少梗塞体积和脑水肿，改善神经功能并促进其恢复。

Rohden等人报道了一项鼻内移植人脂肪MSCs衍生的外泌体对中风影响的研究，他们证明接受外泌体的治疗组神经功能有显著改善，并观察到增强的血脑屏障功能是其治疗机制。Zhou等人研究表明，负载BDNF的外泌体表现出增强神经发生、血管生成、突触可塑性和纤维保存，同时还减少了炎症细胞因子。

2.外泌体移植外伤性脑损伤和脊髓损伤

创伤性脑损伤和脊髓损伤通常是由大脑或脊髓突然机械损伤引起，虽然急性临床护理的进步提高了生存率，但许多患者仍然经历长期残疾，有研究者采用鼻内移植MSCs衍生的外泌体作为了一种治疗选择。

Leon-Moreno和Turovsky等人证明，鼻内施用MSCs衍生的外泌体成功阻止了神经元凋亡，并实现了更好的神经功能恢复。Moss等人证明MALAT1是一种在MSCs衍生的外泌体中高度表达的长非编码RNA (lncRNA)，可通过TrkC信号传导抑制小胶质细胞活化。Guo等人证明鼻内施用负载磷酸酶和张力蛋白同源小干扰RNA (ExoPTEN)的外泌体对于改善完全脊髓损伤引起的神经功能缺损具有明显治疗作用。

3.外泌体移植阿尔茨海默病

阿尔茨海默病(AD)是常见的一种神经退行性疾病，也是痴呆症的主要原因，常用治疗方法始终未能改善患者的认知功能，其中一种方法涉及研究海马神经再生，并使用源自干细胞的外泌体通过小胶质细胞激活来控制炎症。

Losurdo等人展示了在AD模型小鼠鼻内注射MSCs衍生的外泌体治疗效果，他们的研究结果表明，仅通过两次鼻内给予外泌体即可抑制小胶质细胞活化并减少树突棘损失。Fusco小组进行的一项研究表明，源自神经干细胞的外泌体具有减轻高脂肪饮食引起的认知障碍。

4.外泌体移植自闭症

自闭症是一种以社交互动缺陷、认知僵化和沟通障碍为特征的神经发育障碍，目前批准的药物主要针对自闭症患者常见的症状，例如焦虑、多动和冲动相关行为。已有研究证实，鼻内给予外泌体可以改变自闭症动物模型的神经炎症并促进神经回路再生。

Perets等人证明，接受外泌体的自闭症动物模型表现出雄性之间的社交互动改善，并减少了重复行为。此外，他们观察到雄性对雌性超声波发声的增加以及认知行为的改善，该报告还称，接受外泌体治疗的模型中GABA受体和催产素的表达水平更高。

总 结：上述多项研究表明，鼻内移植干细胞来源的外泌体有望改善多种神经系统疾病，但在其临床应用之前，还需要对其安全性、来源、剂量以及给药方式等问题进行广泛的基础研究以及长期、大规模的临床试验，以促进外泌体疗法的临床转化。

参考资料：

Shuho Gotoh, Masahito Kawabori, Miki Fujimura. Intranasal administration of stem cell-derived exosomes for central nervous system diseases. https://doi.org/10.4103/1673-5374.385875.