一文读懂 | MSC-Exos是如何调节神经炎症的？

最近的研究表明，间充质干细胞来源的外泌体（MSC-Exos）在神经系统条件下具有神经保护作用，其中神经炎症是一个关键的致病机制。神经胶质细胞的激活会引发神经炎症，从而促进星形胶质细胞激活和炎症因子的释放，这些因素会导致神经元损伤并加剧神经炎症。

大量研究发现，MSC-Exos有助于将小胶质细胞从促炎状态转变为抗炎状态，抑制星形胶质细胞活化，并提供神经保护。因此，调节炎症可能是治疗神经系统疾病的重要治疗思路。那么MSC-Exos是如何调节神经炎症的呢？下文带你揭晓答案。

一、MSC-Exos具有TLR 

Toll样受体(TLR)，包括TLR2和TLR4，作为模式识别受体(PRR)，能够识别病原体相关分子模式(PAMP)。TLR能通过调节细胞因子和趋化因子来调节中枢神经系统炎症，特别是在小胶质细胞激活中至关重要。

MSC-Exos可以通过TLR4/CD14复合物抑制LPS与TLR4的结合，操纵IκBα和AP-1转录，并最大限度地减少炎症因子的释放。MSC-Exos对TLR4信号通路驱动的神经炎症表现出直接抑制作用，明确针对HMGB1。此外，还发现MSC-Exos可以抑制TLR2/NF-κB信号通路，并通过减少IRAK1的表达来减轻炎症反应。

二、MSC-Exos具有NF-κB

MSC-Exos能抑制星形胶质细胞中的IRAK1表达并干预NF-κB介导的神经炎症反应。NF-κB还调节组蛋白脱乙酰酶3 (HDAC3)表达，MSC-Exos抑制p65磷酸化、NF-κB转录活性、HDAC3表达和蛛网膜下腔出血中的神经炎症。

一项实验中，APP/PS1小鼠的海马表现出NF-κB表达增加，采用MSC-Exos治疗后，TNF-α、TRAF6和NF-κB表达下降。这种减少减弱了星形胶质细胞激活的炎症反应，并减轻了AD的认知缺陷。

三、MSC-Exos具有MAPK

MSC-Exos通过有效调节LPS和氧糖剥夺(OGD)诱导的小胶质细胞活化来抑制脑损伤中的神经炎症，小胶质细胞活化是通过抑制P38MAPK、JNK、ERK1/2、P65、IKKαβ和NF-κB的磷酸化而发生的抑制剂α(IKBα)，最终减少这些蛋白质的激活。

MSC-Exos通过MAPK途径对星形胶质细胞的激活发挥调节作用，同时它们刺激核因子红细胞2相关因子2 (Nrf2)的核转位，增强抗氧化作用并减少神经毒性。MSC-Exos通过MAPK信号传导调节神经炎症并与Nrf2协同作用，从而发挥抗炎和抗氧化作用。

 

四、MSC-Exos具有JAK/STAT 

MSC-Exos有效保护小胶质细胞免受OGD刺激引发的炎症反应，这种作用是通过抑制STAT3 磷酸化、下调促炎因子表达和调节炎症反应来实现的。STAT3激活并与p38MAPK相互作用，而MSC-Exos降低STAT3和p38MAPK的磷酸化，它还抑制炎症介质环氧合酶-2 (COX-2)、单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-1)和iNOS的过度表达，从而在蛛网膜下腔出血中产生神经保护作用。

TBI研究表明，MSC-Exos通过刺激STAT3磷酸化有效抑制了神经炎症，这可能是因为激活的STAT3进一步提高了IL-10的表达，启动自分泌反馈循环，增强其抗炎特性。JAK/STAT通路对多种疾病具有相反的调节作用，表明MSC-Exos可能通过控制JAK/STAT通路而导致神经炎症。

五、MSC-Exos具有NLRP3

体外研究表明，MSC-Exos是TSG-6/NF-κB/NLRP3通路的有效抑制剂，促进小胶质细胞向M2抗炎表型的转化。MSC-Exos通过有效抑制NLRP3诱导的神经元死亡和调节小胶质细胞活性，表现出针对缺血再灌注损伤的神经保护作用。

MSC-Exos增强FOXO3a的表达，导致炎症因子释放减少，同时减少NLRP3、caspase-1和GSDMD表达。此外，MSC-Exos还能强烈抑制PDCD4表达，从而抑制NLRP3并抑制炎症因子，这一过程可以减轻脑出血后的神经炎症和脑损伤。

总 结：从本质上讲，神经炎症的发生和进展在很大程度上依赖于信号通路，这些途径相互关联，形成相互影响的监管网络。MSC-Exos可以通过调整这些信号通路来减轻神经炎症，这为神经系统疾病的治疗开辟了新途径。

参考资料：

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