2024年新综述|干细胞治疗卵巢早衰不孕患者的现状及未来展望

日前，韩国CHA大学团队在《Biomolecules》（生物分子）期刊发表了一项关于干细胞治疗卵巢早衰（POI）不孕患者的研究，该研究主要探讨了干细胞治疗POI的现状以及临床实施的局限性和前景。

POI患者可能会表现出与自然绝经期间观察到的症状相似，月经不调和不孕症通常发生在POI诊断前数年。对于大多数POI患者来说，生育力对其至关重要，因为许多不孕患者都渴望拥有遗传性的孩子。

一、POI常规治疗方法

目前POI患者的自然受孕率为5-10%，包括雌激素治疗以及促性腺激素、皮质类固醇和免疫抑制剂在内的多种方法已被用于提高这些患者的排卵率和妊娠率，但这些尝试既不能改善卵巢功能，也不能提高妊娠率。

2021年国内一项回顾性研究报告了POI患者体外受精(IVF)和冷冻胚胎移植的良好结果，累积临床妊娠率和活产率与年龄匹配的正常对照组相当。值得注意的是，这种积极的结果仅限于有大量卵泡的POI女性，通常见于自身免疫引起的病例或早期诊断的病例。

二、干细胞疗法—破解POI难题的新方案

近年来，多种间充质干细胞(MSCs)被应用于POI的研究，如骨髓(BM)、经血、脐带(UC)、羊水、羊膜、胎盘和子宫内膜等来源的MSCs，也称为干细胞疗法(SCT)，其独特的机制能促进POI患者卵巢功能恢复和卵母细胞的再生（见下图）。

2018年，Herraiz等探讨了一项关于卵巢内移植自体骨髓间充质干细胞(BM-MSCs)治疗卵巢反应不良患者的研究。治疗2周后，患者窦卵泡计数(AFC)明显改善，抗苗勒管激素水平连续两次增加，81.3%的患者卵巢功能改善，5次成功受孕。

2020年，Zafardoust等进行了一项自体经血来源间充质干细胞(MenSC)治疗卵巢反应不良的I/II期临床试验。移植后3个月，MSCs组15名女性中有4名自然怀孕，对照组在同一时期没有怀孕。直至随访结束，MSCs组15例中有7例临床妊娠，5名成功分娩，对照组16例中仅有2例临床妊娠，1例名成功分娩。

2020年，国内团队在一项研究中，利用脐带来源的MSCs (UC-MSCs)治疗了61名POI患者。UC-MSCs移植后成功挽救了POI患者的卵巢功能，表现为卵泡发育增加，卵子收集改善，并获得了四次临床分娩，所有出生的婴儿都发育正常。

三、涉及SCT治疗POI的临床试验

ClinicalTrials.gov记录了多项SCT治疗POI的临床试验，截至2023年12月15日，共有28项注册研究。在该队列中，2项研究被暂停，1项被撤回，1项被终止，10项试验的状态未知，其中2项被认为不重要。在明确的12项SCT治疗POI试验中，7项已经结束，2项正在积极招募参与者，2项处于预招募阶段，1项试验正在进行中，但目前尚未招募。

总 结：虽然过去几十年辅助生殖技术取得了快速进步，但POI问题仍未得到解决。干细胞具有多能性、自我更新能力和分化成各种细胞类型的能力，已成为治疗POI的有希望的途径，它能调节卵巢内分泌功能并恢复女性生育能力。

未来全面了解干细胞的治疗机制、开发耗时较少的培养方案、减少免疫反应和肿瘤变化的风险以及实现干细胞的规范化生产对于开发更多疾病的有效治疗方法至关重要。

参考资料：

【1】Zhu, X.; Ye, J.; Fu, Y. Premature ovarian insufficiency patients with viable embryos derived from autologous oocytes through repeated oocyte retrievals could obtain reasonable cumulative pregnancy outcomes following frozen-embryo transfer.

【2】Herraiz, S.; Romeu, M.; Buigues, A.; Martinez, S.; Diaz-Garcia, C.; Gomez-Segui, I.; Martinez, J.; Pellicer, N.; Pellicer, A.Autologous stem cell ovarian transplantation to increase reproductive potential in patients who are poor responders.

【3】Zafardoust, S.; Kazemnejad, S.; Darzi, M.; Fathi-Kazerooni, M.; Rastegari, H.; Mohammadzadeh, A. Improvement of Pregnancy Rate and Live Birth Rate in Poor Ovarian Responders by Intraovarian Administration of Autologous Menstrual Blood DerivedMesenchymal Stromal Cells: Phase I/II Clinical Trial. Stem Cell Rev.

【4】Long Yan | Yixuan| Wu Li Li | Jun Wu | Feiyan Zhao | Zheng Gao | Wenjing Liu | Tianda Li | Yong Fan | Jie Hao | Jianqiao Liu | Hongmei Wang. Clinical analysis of human umbilical cord mesenchymal stem cell allotransplantation in patients with premature ovarian insufficiency. DOI: 10.1111/cpr.12938.

【5】Hye Kyeong Kim and Tae Jin Kim. Current Status and Future Prospects of Stem Cell Therapy for Infertile Patients with Premature Ovarian Insufficiency. DOI:10.3390/biom14020242.