干细胞疗法：2024年多发性硬化症的治疗现状与研究进展

近几十年来，随着多种治疗药物的开发，多发性硬化症(MS)治疗领域发生了革命性进展，这些药物显著减轻了症状并减缓了疾病进展。尽管有许多药物可用于治疗MS，但它们主要侧重于阻止疾病进展和改善症状，想要实现髓鞘再生和神经元再生难度很大。

在此背景下，干细胞疗法的潜力逐渐受到重视，它凭借固有的多能性和分化为多种细胞类型能力，让其处于神经再生医学研究先锋地位，这为MS复杂挑战提供了广阔前景，也为MS患者带来新希望。

目前关于MS的研究主要集中在特定类型干细胞或特定MS亚型，对临床前和临床研究全面评估以及安全性和局限性的深入讨论缺乏足够重视。因此，Wu等通过本次综述为干细胞治疗MS进一步发展提供深刻见解和指导，促进其更广泛的应用和整合。

每一种干细胞都具有其独特特性，对治疗应用的贡献不同，凸显了干细胞疗法在临床领域的多样性和多功能性。干细胞一个关键特性是它们能够转变为神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞，这为神经组织修复提供了可行策略。下文列举了部分干细胞治疗MS的案例。

一、造血干细胞(HSCs)在MS中的应用

1.HSCs治疗机制

目前有2个主要假设来解释其功效。第1个是广泛接受的假设，HSCs移植MS成功因素源于其“重置”免疫系统能力，这一更新过程重新建立了免疫耐受和调节功能，有效抑制了患者的自身免疫活动。对HSCs移植效果的另一种解释可能涉及预处理方案中T细胞的长期消耗，导致持续免疫静止，消除了显著的自身免疫活性。

2.HSCs移植临床证据

1997年Fassas等首创了这种方法，将外周血HSCs移植应用于进展型MS患者，移植后通过斯克里普斯神经功能评定量表(SNRS)评估发现神经功能有所改善，表明外周血HSCs移植相对安全，不会加重病情，这一发现给后续HSCs治疗MS提供了研究方向。

最近一项研究评估了自体HSCs治疗507名MS患者的临床效果，这项全面单中心研究包括414名RRMS患者和93名SPMS患者，所有患者均接受非清髓性自体HSCs移植，报告5年生存率高达98.8% (99)。

3.HSCs移植临床安全性

目前关于HSCs移植MS成功案例有很多，也强调了固有风险，其中免疫排斥对HSCs移植构成了重大障碍，特别是对于免疫反应过度活跃的MS患者，移植后GvHD仍然是HSCs移植治疗失败和死亡率增加的主要原因。

有研究发现，通过移植前评估供体来源的HSCs表达标记物（例如IL-12和IFNγ），可以促进预测免疫排斥反应发生，从而提高HSCs移植的有效性和安全性。

二、间充质干细胞(MSCs)在MS中的应用

1.MSCs治疗机制

尽管MSCs带来的治疗益处确切机制尚有待完全阐明，但已有研究表明，MSCs能迁移到受损的中枢神经系统，减轻损伤严重程度，增加病变区域少突胶质细胞谱系细胞的存在，从而促进功能恢复。

MSCs可分泌多种细胞因子，促进少突胶质细胞和神经元发育，在髓鞘再生中能发挥至关重要作用。MSCs还可通过抑制T细胞增殖和激活、减少炎症细胞因子的产生以及调节巨噬细胞反应，发挥抗炎功能。

2.MSCs临床证据

国际间充质干细胞移植研究小组(IMSCTSG)启动了一项I/II期试验，以评估自体MSCs治疗MS患者的疗效，参与者被分为两组，一组接受自体BM-MSCs静脉输注，另一组接受匹配的安慰剂。该试验结果表明，接受MSCs治疗的MS患者在治疗后6个月内新病灶数量减少，病灶体积显著减小。

Petrou等探讨了一项MSCs治疗RRMS和进展性MS患者的安全性和临床疗效，经过对48名MS患者为期14个月研究后，发现接受MSCs移植的患者中没有与治疗相关的严重安全问题。与安慰剂组相比，MSCs移植受试者疾病复发率明显降低，并且在影像学和认知测试中表现出更有益的治疗效果。

3.MSCs移植临床安全性

关于治疗安全性，多项研究均已证实了MSCs移植MS患者的总体安全性，临床数据显示，仅报告了一些潜在的轻微副作用，包括发烧和头痛等，未发现与MSCs移植相关的严重不良事件。

三、神经干细胞(NSCs)在MS中的应用

1.NSCs治疗机制

NSCs移植后，被发现定位于中枢神经系统发炎区域的血管周围，有效抑制了T细胞增殖和树突状细胞成熟。最近的临床前研究结果表明，它们的治疗作用主要通过免疫调节、增强神经保护和恢复内部稳态来介导。

2.NSCs临床证据和安全性

NSCs治疗MS临床研究尚未达到广泛热衷阶段。一项评估SPMS同种异体NSCs移植的可行性、安全性和耐受性研究，对15名患者进行了一年随访。结果表明，接受脑室内NSCs注射以及免疫抑制治疗的患者没有出现与治疗相关的死亡或严重不良事件。

另一项非随机、开放标签I期临床试验中，以单剂量移植的方式，将NSCs移植到进行性MS患者脊髓中，这些细胞源自流产胎儿脑组织。试验结果报告了参与者疾病生物标志物的积极变化，没有任何与治疗相关副作用，术后3个月，在患者脑脊液中观察到神经营养因子和抗炎因子显著增加，表明移植NSCs具有潜在神经保护作用。

这些令人信服的结果，证实了NSCs在治疗MS方面的持续安全性和治疗潜力，但NSCs有限的可用性给广泛临床应用带来了挑战，这也促使了学者们去探索更容易获得的NSCs来源。

总 结：多发性硬化症传统疗法受到副作用和疗效限制，与能促进神经再生、神经保护和免疫调节的干细胞疗法形成鲜明对比，随着干细胞疗法的快速发展，未来可能会改变多发性硬化症治疗格局。

尽管这些干细胞在多发性硬化症治疗中取得了初步成功，但仍然存在重大挑战，包括神经诱导分化的调节、免疫排斥和伦理监督，后续的研究不仅需要完善这些领域，还需要探索联合疗法以提高治疗效果。

参考资料：

Lei Wu, Jing Lu, Tianye Lan, Dongmei Zhang, Hanying Xu, Zezheng Kang, Fang Peng and Jian Wang.Stem cell therapies: a new era in the treatment of multiple sclerosis.DOI 10.3389/fneur.2024.1389697.