干细胞疗法干预阿尔茨海默病最新研究

干细胞(MSCs)存在于人体骨髓、脂肪组织、滑膜、脐带、胎血、肺、肝脏等组织中。因无伦理限制和免疫排斥反应，在特定条件下可分化为不同组织类型的细胞，例如骨细胞、脂肪细胞、心肌细胞、神经细胞等。

 
近年来，神经再生理论发展和干细胞体外分离及培养成功，为神经退行性疾病干预提供了新视野，尤其是在阿尔茨海默病（AD）干预上发挥关键作用，从根本上解决该病神经细胞丢失问题。
 
全球约有5000万阿尔茨海默病患者
有数据统计，2018年全球约有5000万阿尔茨海默病患者，到2050年将达到1.52亿，这无疑会给患者家庭和社会带来沉重经济负担和心理负担。阿尔茨海默病属于一种多病因神经退行性疾病，炎症与氧化应激，代谢障碍，钙离子通道受损，线粒体障碍，神经营养因子(NT)缺乏等有关。其复杂病理改变导致胆碱能神经元损伤和丢失，引起学习记忆障碍。目前临床上干预阿尔茨海默病传统方法包括药物干预、基因干预、康复训练等，但只能改善症状，却不能阻止疾病进展。

 
阿尔茨海默病由来
研究者用Nissl染色法对阿尔茨海默病患者脑切片进行染色，发现患者脑切片有两个明显特征：淀粉样斑块(Amyloid plaques)，还有颜色较深的神经原纤维——现在被称为神经纤维缠结(Neurofibrillary tangles)。1910年，德国精神病学家埃米尔•克雷佩林（Emil Kraepelin）首次将这种疾病命名为“阿尔茨海默病”（Alzheimer’s disease），这一名称被沿用至今。
 
近年来，神经再生理论发展和干细胞体外分离及培养成功，为神经退行性疾病干预提供新视野。大量研究表明，将干细胞移植到脑内，移植干细胞可在体内存活、迁移并分化为功能性神经元，整合入宿主神经回路，修复神经功能。

 
干细胞疗法可从根本上解决阿尔茨海默病中神经细胞丢失问题，其机制为以下六点：
1、替换损伤和丢失的神经细胞：干细胞可分化为胆碱能神经元，与宿主整合，修复神经通路，直接替代丢失神经元；
2、分泌营养因子：干细胞可分泌神经营养因子如NGF、脑源性神经营养因子(BDNF)、NT-3 等促进细胞存活，增加突触连接，改善认知功能；
3、抗淀粉样蛋白生成：干细胞移植减少Aβ水平，减轻Aβ毒性反应，利于移植细胞存活及认知恢复；
4、抗炎症反应：干细胞移植减少促炎因子白细胞介素(IL)-1β、IL-6、肿瘤坏死因子(TNF)-α、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)表达，发挥神经保护作用；
5、促进内源性干细胞激活：外源性干细胞移植改善脑内微环境，利于内源性干细胞存活并刺激其激活；
6、提高脑内神经元代谢活动，干细胞移植增加神经元之间连接及代谢，改善认知功能。

 
干细胞疗法干预AD重建神经微环境效果显著
 
研究指出，将人体干细胞移植给AD模型小鼠后，可通过减少β淀粉样蛋白堆积缓解模型小鼠记忆和学习能力下降速度，改善AD的病情进展。在淀粉样蛋白β42(Aβ42)存在条件下与小胶质细胞共培养，可通过上调小胶质细胞中β淀粉样蛋白降解酶Neprilysin (NEP)进而减少Aβ42水平，这一切是由干细胞分泌可溶性胞外黏附分子(soluble intracellular adhesion molecule-1，sICAM1)介导的。
 
这是干细胞有效缓解AD病情一个重要机制，即降低β淀粉样蛋白的水平。研究人员还发现干细胞可通过分泌GDF15介导神经干细胞分化，促进内源性神经再生，并增强神经突触活性。这也是干细胞干预AD另一机制，即重建了神经微环境，利于损伤神经细胞恢复，为临床应用提供了思路。
 
目前，国外学者开展了临床Ⅰ期的实验，将人脐带血间充质干细胞(hUCB-MSCs)移植到AD 患者双侧海马和一侧楔前叶(低剂量 3. 0×10 6 个细胞和高剂量 6. 0×10 6 个细胞)，研究证明，干细胞移植是安全可行方法，9 名受试者未发生干细胞相关的不良反应，在后期两年随访实验中，未见脑出血、肿瘤形成及其他生理生化指标异常。
 
综上所述，尽管近年来已有很多研究成果将干细胞疗法应用到ＡＤ的干预，相信随着干细胞生物学深入研究，干细胞应用于ＡＤ治疗也会取得快速进展，必将为ＡＤ细胞生物学治疗带来更多希望。