全球首次|星形胶质细胞治疗ALS的安全性和有效性I/IIa期临床研究

近日，Marc Gotkine等人在《Journal of Translational Medicine》期刊发表了一篇关于肌萎缩侧索硬化症(ALS)I/IIa期临床试验，据文献报道，这项试验是世界首次通过鞘内注射人星形胶质细胞治疗ALS的研究（注册号：NCT03482050）。

肌萎缩侧索硬化症(ALS)又称“渐冻症”，特点是上下运动神经元丧失，症状包括目标肌肉进行性麻痹。该疾病无法治愈，首次出现症状后3~5年内致命，通常是由于膈肌受到影响，导致呼吸衰竭。

星形胶质细胞是大脑内分布最广泛的一种细胞，它能通过调节神经递质和离子的浓度，供给多种代谢物和能量，调节渗透压，调节突触活性，分泌神经营养和神经保护因子，促进神经发生和髓鞘再生，发挥免疫调节作用。

有证据表明星形胶质细胞通过非细胞自主途径参与ALS的发病机制。在健康条件下，星形胶质细胞以多种方式支持神经元。因此，将健康的星形胶质细胞移植到ALS患者的中枢神经系统可能会补偿功能失调的内源性星形胶质细胞并减缓疾病进展。

该研究旨在评估单次鞘内注射低剂量和高剂量星形胶质细胞治疗ALS的安全性和有效性。共纳入了10名ALS患者，男9例，女1例；随机分成A、B两组，各5例，A组平均年龄63±4.9岁，B组为61±6.2岁；A组和B组的诊断时间分别为14.5 ± 4.6和10.6 ±2.0个月。

方 法：获得患者/家属知情同意后，A组每例患者使用100 × 106个星形胶质细胞治疗，B组每例患者使用250 ×106个星形胶质细胞治疗，两组患者均采用鞘内输注。

结果：①安全性分析：输注过程中以及输注后未观察到严重不良反应，其中部分患者报告腰椎穿刺后有轻度或中度不良反应，包括头痛、注射部位疼痛、关节痛、背痛、肌肉收缩和腿部疼痛，全部得到解决。

②ALSFRS-R评分变化：基线时A组平均ALSFRS-R评分为34.9±5.3，患者的ALSFRS-R恶化率为-0.88/月，治疗后3个月，ALSFRS-R恶化率下降至−0.3/月；治疗后6个月和12个月时，ALSFRS-R恶化率分别为-0.76/月和-0.82/月。

基线时B组平均ALSFRS-R评分为33.4±6.4，患者的ALSFRS-R恶化率为-1.43/月，治疗后3个月，ALSFRS-R恶化率下降至−0.78/月；治疗后6个月和12个月没有保持（分别为-1.59/月和-1.39/月）。

结合两组数据证明，治疗后3个月，ALSFRS-R的衰减率为53%，但在6个月和12个月的随访中并未维持这种衰减。此外，还在快速进展者亚组中分析了ALSFRS-R恶化率的变化，基线时患者的ALSFRS-R恶化率为−1.58/月，治疗后3 个月，ALSFRS-R 恶化率下降至−0.65/月，ALSFRS-R的衰减率为58%。

③手持式测力仪(HHD)检测：基线和3个月随访之间的HHD比较显示，A组和B组均呈改善趋势；A + B合并组中，HHD评分下降率为−0.06±0.028，治疗后3个月为−0.02± 0.031(p=0.24)；快速进展者亚组HHD评分下降率为−0.06±0.053 ，治疗后3个月为+ 0.01±0.060；在6个月和12个月的随访中，HHD评分恢复到治疗前类似的下降率。

④肺活量变化：基线时，A + B合并组的慢肺活量(SVC)为72.9±16.6%，下降率为- 3.20±1.10% (p=0.01)，治疗后3个月SVC下降率为- 1.08±1.04%；随访12个月时，SVC下降率为- 3.09%±0.59% (p=0.01)。

综上所述，鞘内注射健康和功能性星形胶质细胞可以补充患者的内源性星形胶质细胞，帮助延缓病情进展，治疗期间未出现严重不良反应。

此外，研究人员还表示，受到疫情影响，所有参与者只治疗了一次，但在单次治疗后的3个月观察到有益临床效果的信号，在6个月和12个月时，患者各项指标又恢复到治疗前的水平。

参考资料：

Marc Gotkine, Yoseph Caraco, Yossef Lerner, Simcha Blotnick, Maor Wanounou, Shalom Guy Slutsky, Judith Chebath, Graciela Kuperstein, Elena Estrin, Tamir Ben‑Hur, Arik Hasson, Kfr Molakandov, Tehila Sonnenfeld, Yaft Stark, Ariel Revel, Michel Revel and Michal Izrael. Safety and efcacy of frst-in-man intrathecal injection of human astrocytes (AstroRx®) in ALS patients: phase I/IIa clinical trial results. https://doi.org/10.1186/s12967-023-03903-3.