NK细胞免疫疗法在治疗恶性实体肿瘤的最新研究进展

自然杀伤（natural killer，NK)细胞是一类固有免疫细胞，是机体防御感染和抗肿瘤的第一道防线。作为免疫系统中一种重要的效应细胞，NK细胞在肿瘤过继性免疫治疗中越来越受到重视。NK细胞过继性免疫疗法(adoptive cell therapy, ACT)是细胞生物治疗方法之一，这种方法是向肿瘤患者回输经体外诱导培养的NK细胞，在机体中直接或间接杀伤肿瘤细胞，从而达到治疗肿瘤的目的。



NK细胞无需预先致敏，且无主要组织相容性复合物(major histocompatibility complex，MHC)限制性，可杀伤肿瘤细胞或被感染的细胞，具有广谱的抗肿瘤作用。NK细胞能够靶向MHC-I分子缺失的肿瘤细胞，通过释放细胞毒性穿孔素和颗粒酶，从而诱发肿瘤细胞凋亡；亦可通过分泌一系列细胞因子，如g干扰素（interferon-gamma，IFN-g)及肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF)等，调节免疫反应而间接杀伤肿瘤细胞。

因此，NK细胞在抗肿瘤免疫细胞治疗中具有巨大的潜力。目前，全球范围内有多家大型医疗机构正在进行或己经完成NK细胞过继疗法的临床试验。



肿瘤成为威胁国人生命第一大因素
近年来，恶性肿瘤作为全球较大的公共卫生问题之一，极大地危害人类的健康，并将成为新世纪人类的第一杀手。我国作为一个发展中的大国，由于工业化、城镇化和人口老龄化进程的加快，不良的生活方式以及环境污染等问题的存在，肿瘤的发病率、死亡率均呈不断上升趋势，肿瘤已经成为威胁国人生命的第一大要素，让抗癌所面临的形式愈发严峻。

NK细胞免疫疗法时代已经来临
传统的肿瘤治疗方法主要是通过手术、化疗和放疗达到早期根除肿瘤和减轻肿瘤负荷的目的，但存在肿瘤转移与复发的危险性，且有损伤正常组织与使免疫功能低下等严重副作用。近年来, 肿瘤免疫治疗取得长足的进步, 在多项临床试验中取得良好的疗效。NK细胞过继性免疫疗法属于肿瘤免疫治疗的重要组成部分, 在我国已有相应技术广泛用于临床。



早在1985年，美国国家癌症中心就将过NK细胞继细胞免疫治疗列为肿瘤治疗的第四种肿瘤疗法。与传统治疗方式不同，NK细胞过继细胞免疫治疗可以在不损伤机体免疫系统结构和功能的前提下，不仅可以直接杀灭肿瘤，而且能调动机体自身免疫功能来增强肿瘤微环境的抗肿瘤免疫力，因而治疗手段安全，不良反应小，治疗效果满意。

对于大多数患者而言，NK细胞过继细胞免疫治疗相对较为陌生。其实NK细胞过继性免疫疗法已有近30年的历史，近几年在临床实验上取得巨大成功，被《科学》杂志评为2013年十大科学突破第一位。近两年，《细胞》、《科学》、《自然》等国际顶级期刊相继发表多项该领域的突破性研究成果。因此，该疗法是当前肿瘤治疗领域最具前景的研究方向，这些预示着，NK细胞免疫疗法的时代已经到来。



NK 细胞在肿瘤过继性治疗中的应用
1、 自体NK细胞过继治疗
自体NK细胞过继治疗应用广泛，在血液肿瘤和实体瘤都有应用。临床研究表明，自体NK细胞过继治疗肿瘤安全，无毒副作用。通过NK细胞体外扩增，过继治疗复发或转移的直肠癌、食管癌、胃癌和大肠癌患者，结果表明NK细胞对机体无毒副作用，在最后一次细胞回输的4周后，外周血细胞毒作用升高接近2倍。

2、同种异体NK细胞过继治疗
同种异体NK细胞既可来源于造血干细胞，也可来源于非造血干细胞。通过NK细胞过继性免疫疗法，19例急性髓细胞性白血病（acutemyeloid leukemia，AML)患者接受HLA半相合NK细胞和IL-2,其中有5例获得完全缓解（complete remission，CR），获得一定的临床疗效。



研究证明，同种异体NK细胞过继疗法不但对血液肿瘤有效，对实体瘤也有良好的疗效。非常值得关注的是，有临床试验表明输注完全不相关供体的同种异体NK细胞同样具有安全性，没有发现任何毒副作用。

结语：NK细胞是固有免疫细胞，在机体抗肿瘤过程中扮演着重要的角色。体外扩增的NK细胞是一种广谱、安全的细胞制剂，在肿瘤治疗中具有重要作用。由于NK细胞过继疗法本身的安全性高、毒副反应轻等特点相较于常规的抗肿瘤疗法。越来越多的证据表明，NK细胞过继疗法是治疗恶性肿瘤的有效手段，有着传统治疗方式无法比拟的优越性，具有十分广阔的临床应用前景。